Эндогенная система контроля проведения ноцицептивных сигналов [►] получила название антиноцицептивной системы и объединяет структуры периферической нервной системы, спинного и головного мозга. На основании многочисленных экспериментальных и клинических исследований можно считать доказанным факт существования нейрональных структур, обладающих обезболивающим действием. Накоплен достаточно большой материал о развитии у человека и животных обезболивания при электрической и химической активации структур спинного и головного мозга. Анальгетический эффект возникает при стимуляции дорсальных столбов спинного мозга, ядер шва и особенно большого ядра шва, центрального серого вещества (ЦСВ), парагигантоклеточного и гигантоклеточного ядер ретикулярной формации, синего пятна, парабрахиальных ядер, черной субстанции, красного ядра, хвостатого ядра, септальной области, ядер покрышки, гипоталамуса, миндалины, специфических и неспецифических ядер таламуса, внутренней капсулы, фронтальной, моторной и соматосенсорной коры больших полушарий, мозжечка. Активируясь афферентными ноцицептивными сигналами, структуры антиноцицептивной системы при помощи петли обратной связи угнетают передачу болевых импульсов, постоянно адаптируя организм к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды.
Анальгетический эффект при активации перечисленных выше структур мозга реализуется посредством подавления активности ноцицептивных нейронов на различных уровнях ЦНС. Наибольшее тормозное действие структур антиноцицептивной системы испытывают на себе нейроны дорсальных рогов спинного мозга, как за счет прямого пре- и постсинаптического торможения ноцицептивных нейронов, так и путем активации тормозных интернейронов желатинозной субстанции. В механизмах развития аналгезии при активации антиноцицептивных структур наибольшее значение придается опиоидергической, серотонинергической и норадренергической системам мозга.
ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Опиоидергическая система мозга образована нейронами, тело и отростки которых содержат опиоидные пептиды. В настоящее время насчитывают более 30 опиоидных пептидов. Многие из них, такие как бета-эндорфин, мет-энкефалин, лей-энкефалин, динорфин, эндоморфины, обладают обезболивающим действием. Высокая плотность опиоидергических нейронов обнаружена в ядрах таламуса, гипоталамуса, ЦСВ, черной субстванции, ядрах покрышки, ядрах шва, желатинозной субстанции дорсальных рогов спинного мозга и дорсальных ганглиях.
Свою функцию опиоидные пептиды реализуют через опиоидные рецепторы, которые по своему составу гетерогенны и подразделяются на следующие типы: мю-, дельта-, каппа-, сигма- и эпсилон-рецепторы. Активация мю-, дельта- и каппа-рецепторов приводит к стойкой аналгезии. для мю-опиоидных рецепторов эндогенными агонистами преимущественно являются бета-эндорфин, эндоморфины; для дельта-опиоидных рецепторов – мет- и лей-энкефалины. Динорфин преимущественно связывается с каппа-опиоидными рецепторами. Опиоидные рецепторы относятся к метаболотропным рецепторам и располагаются на мембране периферических и центральных нейронов. В настоящее время считается доказанным, что анальгетическое действие опиатов и опиоидов связано с активацией как спинальных, так и супраспинальных механизмов.
Опиоидергическое торможение сигналов в ноцицепторах, в отличие от центральных структур ноцицептивной системы, наблюдается только в условиях воспаления тканей и отсутствует в норме. Введение опиоидов непосредственно в воспаленные ткани снижает гипералгезию и тормозит проведение возбуждения в тонких афферентах. Тормозное действие опиоидов в структурах ЦНС реализуется посредством пер- и постсинаптических опиоидных рецепторов. Более 90% опиоидных рецепторов в дорсальных рогах спинного мозга представлены пресинаптическими мю- и дельта-опиоидными рецепторами, которые преимущественно расположены на центральных терминалях С-афферентов, выделяющих в качестве медиатора субстанцию Р.
Введение в дорсальные рога спинного мозга агонистов мю- и дельта-опиоидных рецепторов тормозит секрецию глутамата и субстанции Р из центральных терминалей тонких афферентов в ответ на болевое раздражение тканей. Снижение количества высвобождаемого медиатора и как следствие ухудшение эффективности синаптической передачи после взаимодействия лиганда с опиоидным рецептором обусловлено активацией G-белков, ингибирующих, с одной стороны, аденилатциклазу, а с другой – сопряженные потенциалзависимые Са-каналы.
Постсинаптическое торможение, обусловленное мю-опиоидными рецеторами, связанными с тормозными G-блками, возникает в результате гиперполяризации дендритов или тела (сомы) ноцицептивных нейронов за счет снижения активности аденилатциклазы, что в свою очередь уменьшает синтез цАМФ, активность протеинкиназ и фосфорилирование белков, способствующих усилению поступления Са2+ в клетку и ограничению тока К+ из клетки. Механизм супраспинальной аналгезии, реализуемой опиоидными рецепторами, до конца не изучен.
Следует помнить, что опиоидные рецепторы могут учувствовать и в активации ноцицептивных нейронов. В большинстве случаев агонисты каппа-опиоидных рецепторов вызывают проноцицептивный эффект, а длительное введение морфина онкологическим больным приводит к развитию у них генерализованной гипералгезии. Как правило, усиление болевых ощущений наблюдается при длительном использовании опиоидов и связано как с формированием опиоидной толерантности, так и с нарушением межнейрональных интеграций в системе регуляции болевой чувствительности, лежащих в основе патологической боли. Агонисты мю- и дельта-опиоидных рецепторов при повторном введении увеличивают возбудимость ноцицептивных нейронов за счет потенциации NMDA-зависимого Са2+ тока и/или ингибирования спинальных тормозных ГАМК-ергических интернейронов.
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Серотонинергическая система мозга играет важную роль в механизмах регуляции болевой чувствительности, оказывая как тормозное, так и возбуждающее действие на ноцицептивные нейроны дорсального рога. Волокна серотонинсодержащих нейронов проецируются в спинной мозг из каудальной части моста, большого ядра шва и парагигантоклеточного ядра и оканчиваются преимущественно на нейронах I, II, IV, V и X пластин серого вещества спинного мозга. Большинство окончаний супраспинальных серотонинергических нейронов идентифицировано на нейронах спиноталамического тракта, энкефалин- и ГАМК-содержащих интернейронов. В настоящее время выделено 7 групп серотониновых рецепторов: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7 и множество их подтипов в каждой группе, например, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F для 1-ой группы. Агонисты серотониновых рецепторов 1-й группы оказывают свое влияние на клетку посредством торможения аденилатциклазы и открытия К-каналов, ВТО время как 5-HT4 рецепторы, наоборот, усиливают активность аденилатциклазы и закрывают К+ каналы. Активация 5-HT2 рецепторов закрывает К-каналы и стимулирует фосфолипазу С. Связывание лигандов с 5-HT3 рецепторами усиливает проницаемость мембраны нейронов для Na+, K+ и Ca2+. 5-HT6 и 5-HT7-рецепторы, идентифицированные в лимбических структурах головного мозга, сопряжены с калиевыми и кальциевыми каналами и имеют высокий аффинитет к некоторым нейролептикам.
Экспериментально установлено, что про- и антиноцицептивный эффект серотонина во многом зависит от его дозы, способа введения и используемого болевого теста для оценки получаемого результата. Интратекальное введение животным серотонина усиливает рефлекторные ноцицептивные реакции в формалиновом тесте, в то время как в реакции отдергивания хвоста серотонин вызывает аналгезию. При введении серотонина в большое ядро шва, имеющего нисходящие проекции к нейронам спиноталамического тракта, наблюдается увеличение латентных периодов в тестах горячей пластины и реакции отдергивания хвоста. Аналогичное введение антагонистов серотониновых рецепторов вызывает у животных гипералгезию, а избирательное разрушение нисходящих серотонинергических путей 5,6-дигидрокситриптамином усиливает у животных болевые реакции.
Считается, что торможение ноцицептивных нейронов в спинном мозге реализуется посредством рецепторов 5-HT1В или 5-HT1D, в то время как возбуждение ноцицептивных нейронов происходит при помощи 5-HT1А рецепторов. Серотониновые рецепторы 2-й группы участвуют одновременно в про- и антиноцицептивных эффектах. Аналгезия возникающая при активации спинальных постсинаптических 5-HT3-рецепторов, сопряжена с секрецией ГАМК. Проальгогенное действие пресинаптических 5-HT3-рецепторов, локализованных на центральных терминалях ноцицептивных афферентов, связывают с выделением медиаторов ноцицепции, таких как субстанция Р и CGRP.
НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Норадренергическая система мозга также участвует в реализации антиноцицептивных эффектов. Обезболивающее действие норадреналина показано при его введении животным в синее пятно, ЦСВ или в дорсальные рога спинного мозга. От нейронов синего пятна начинается нисходящий норадренергический путь, разрушение которого значительно ослабляет анальгетические эффекты. Антиноцицептивные эффекты норадреналина преимущественно реализуются через α2-адренорецепторы. В настоящее время выделено три подтипа α2-адренорецепторов: α2A-AR, α2B-AR, α2C-AR. Из них спинальные α2A-AR расположены преимущественно на центральных терминалях С-афферентов, а α2С-AR обнаружены на терминалях первичных афферентов и на нейронах дорсальных рогов спинного мозга. Анальгетическое действие норадреналина и агонистов α2-адренорецепторов при их интратекальном введении связывают со снижением выделения медиаторов (в частности, субстанции Р) из ноцицептивных жерминалей посредством активации пресинаптиеских α2A-AR, которые через Gi-белки подавляют активность аденилатциклазы и снижают уровень цАМФ. Постсинаптические α2С-AR подобно постсинаптисеким мю-опиоидным рецепторам реализуют свой тормозный эффект, гиперполяризуя мембрану нейронов через систему G-белков, усиливающих выход К+ их клетки в среду.
ГАМК-ЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
ГАМК-ергическая система контролирует процессы переработки информации практически на всех уровнях ЦНС, оказываяттоническое тормозое водействие на нейроны. выделяют два типа рецепторов ГАМК: ГАМК-А рецепторы — бикукулин-чувствительные и ГАМК-В-рецепторы – баклофен-чувствительные. ГАМК-А-рецепторы относятся к быстродействующим инотропным рецепторам и сопряжены с анионными каналами для Cl-. ГАМК-В-рецепторы являются медленнодействующими метаболотропными рецепторами, которые через G-белки связаны с каналами для ионов К+ и Са2+. В зависимости от лоализации рецепторы ГАМК подразделяют на пре- и постсинаптические. Активация пресинаптических ГАМК-рецепторов тормозит секрецию медиаторов из центральных терминалей первичных афферентов, в то время как постсинаптические ГАМК-А-рецепторы гиперполяризуют ноцицептивные нейроны дорсальных рогов спинного мозга, усиливая проницаемость ионов Cl- в клетку. КАМК-А-рецепторы помимо участка, связывающего гамма-аминомаслянную кислоту, содержат специфические участки связывания для бензодеазепинов – лекарственных веществ, оказывающих активирующее действие на ГАМК-А-рецепторы, и эндозепинов – эндогенных пептидов, осуществляющих блокаду ГАМК-А-рецепторов. Использование в клинической практике агонистов ГАМК-А- и ГАМК-В-рецепторов выявило их незначительную эффективность при лечении острой боли, в то время как их назначение при хронических болевых синдромах приносит положительный результат. Считается, что посредством рецепторов ГАМК осуществляется тоническое подавление нейрональной активности и в случае дефицита ГАМК-ергического торможения происходит повышение нейрональной возбудимости.
ГЛИЦИН
В торможении ноцицептивных нейронов важное значение отводится также глицину. Глициновые рецепторы, как и ГАМК-А-рецепторы, сопряжены с ионными каналами для Cl-. Глицин как тормозный нейромедиатор сосуществует во многих ГАМК-ергических нейронах дорсальных рогов спинного мозга. Эти нейроны получают моносинаптические входя от толстых миелинизированных волокон и участвуют в торможении ноцицептивных нейронов.
ЭНДОГЕННЫЕ КАНАБИОИДЫ
Важное значение в модуляции ноцицептивных сигналов придается и эндогенным канабиоидам, таким как анандамид и арахидонат глицерина, взаимодействующих с канабиоидными рецепторами СВ1 и СВ2. Иммуногистохимическими методами СВ1- и СВ2-рецепторы идентифицированы в нейронах дорсального ганглия, поверхностных пластин дорсальных рогов спинного мозга. большого ядра шва. ЦСВ, амигдалы, таламуса. Анальгетическая активность канабиоидов выявлена на моделях острой и хронической боли при системном, нтратекальном или внутрижелудочковом введении. Аналогичное введение антагонистов СВ1- и СВ2-рецепторов вызывает гипералгезию. Канабиоидные рецепторы относятся к семейству метаболотропных, и их активация посредством Di-белка приводит к торможению аденилатциклазы, снижению родукции цАМФ, закрытию каналов для ионов Са2+ и открытию каналов для К+. Канабиоиды тормозят выделение медиаторов ноцицепции в периферических тканях, в дорсальных рогах спинного мозга и в структурах голоного мозга.
Источник: руководство для врачей «Общая патология боли» М.Л. Кукушкин, Н.К. Хитров; Москва, «Медицина», 2004.
https://laesus-de-liro.livejournal.com/
Антиноцицептивная система
