CADASIL-синдром

CADASIL-синдром – это «церебральная (С) аутосомно-доминантная (AD) артериопатия (A) с субкортикальными инфарктами (SI) и лейкоэнцефалопатией (L)», характеризующаяся повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, а также аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности. CADASIL-синдром является наследственным заболеванием, приводящим к развитию сосудистой энцефалопатии и деменции, которое в настоящее время пока редко диагностируется. Распространенность заболевания — 1 случай на 100 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Генетические исследования установили, что причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме. В норме гены Notch кодируют трансмембранные рецепторы, участвующие в специализации клетки в процессе онтогенеза. В 95% случаев при CADASIL выявляются миссенс-мутации в этом гене (замена одного основания в кодоне на другое, изменяющая смысл кодона и, следовательно, приводящая к замене одной аминокислоты на другую), что приводит к потере или наращиванию цистеинового остатка определенного домена трансмембранного белка. Это вызывает изменение третичной структуры белка, а соответственно и нарушение его функции. Тем не менее точный механизм, по которому мутация в гене Notch3 приводит к возникновению фенотипа, характерного для CADASIL, еще не известен. Предполагается, что патологический ген Notch3 вызывает артериопатию, нарушает функцию кальциевых каналов, что приводит к появлению мигренозоподобных приступов, а также к развитию ишемической лейкоэнцефалопатии. Примечательно, что ген кальциевого канала, мутации в котором вызывают развитие семейной гемиплегической мигрени и наследственной пароксизмальной мозжечковой атаксии 2-го типа, локализуется вблизи гена CADASIL на 19-й хромосоме.
В настоящее время нет единой точки зрения на патогенез CADASIL. Предполагается, что основным возможным механизмом является артериопатия с прогрессирующей окклюзией мелких перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга. Генетически обусловленные специфические изменения стенки мелких сосудов приводят к развитию хронической гипоперфузии. Гранулярные осмиофильные включения, ответственные за утолщение средней оболочки, вызывают пролиферацию компонентов базальной мембраны с механической странгуляцией мелких артерий. Данные включения в средней оболочке приводят также к нарушению гематоэнцефалического барьера, что способствует развитию отека. Кроме того, активированные ишемией астроциты в микроокружении сосудистой стенки высвобождают эндотелин-1, который вызывает вазоконстрикцию и нарушение кровотока, что является дополнительным фактором сужения мелких артерий.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Согласно предложенным диагностическим критериям диагностика CADASIL-синдрома включает анализ семейного анамнеза (хотя также описаны и случаи мутаций de novo) с последующим проведением генетического исследования, электронной микроскопии или иммуногистохимического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани, МРТ головного мозга.
 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
По данным литературы, головная боль при CADASIL обозначается как мигрень или мигренозоподобная головная боль. Характеристика головной боли полностью соответствует общепринятым диагностическим критериям мигрени. В большинстве случаев наблюдается мигрень с аурой или ее сочетание с мигренью без ауры. Мигрень обычно является первым симптомом заболевания, часто начинается в возрасте до 20 лет и, как правило, предшествует инсультам. После инсульта частота и тяжесть мигренозных приступов обычно уменьшаются. Цефалгия при CADASIL может протекать также в форме гемиплегической или базилярной мигрени. У некоторых больных тяжелые приступы мигрени могут сопровождаться нарушением сознания, эпилептическими припадками. Нарушения сознания при CADASIL описаны у 10% больных. Точные механизм головной боли при CADASIL и причина частой ассоциации цефалгии с этим заболеванием остаются неизвестными.
Ишемические инсульты являются самыми частыми и облигатными симптомами CADASIL-синдрома. Ишемический инсульт может развиться в любом возрасте (средний возраст 49 лет). Обычно инсульт имеет следующие характеристики:
1. возникает при отсутствии сосудистых факторов риска;
2. имеет рецидивирующее течение;
3. характеризуется наличием классических синдромов лакунарного инсульта [►];
4. характеризуется полной клинической ремиссией через несколько дней или недель;
5. по данным нейровизуализации не является обширным.
Клиническая картина тяжелого инсульта встречается крайне редко, в единичных случаях описан геморрагический инсульт. Афазия и другие нарушения высших психических функций при CADASIL-синдроме обычно встречаются в развернутой стадии, а в дебюте заболевания наблюдаются редко.
Вторым по частоте клиническим симптомом после ишемического инсульта при CADASIL-синдроме является деменция лобно-подкоркового характера, которая характеризуется:
1. нарушением памяти, речи, внимания;
2. поведенческими расстройствами;
3. частым сочетанием с пирамидными симптомами, псевдобульбарным синдромом;
4. нарушением походки и недержанием мочи.
Указанные симптомы обычно развиваются в возрасте 50-60 лет, а в терминальной стадии заболевания деменция отмечается почти у всех больных.
Третьим клиническим проявлением CADASIL-синдрома являются аффективные нарушения в виде депрессии и тревожности.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Нейровизуализационное исследование (МР-томография) при CADASIL-синдроме имеет важное диагностическое значение, так как обнаруживает характерные для этого заболевания субкортикальные инфаркты и лейкоэнцефалопатию. При наличии клинических симптомов заболевания так же, как и у всех носителей патологического гена после 35 лет, независимо от клинической картины всегда имеются характерные изменения на МРТ. Лейкоареоз в области височных долей, обнаруживаемый у всех больных, является нейровизуализационным маркером CADASIL-синдрома. Лейкоареоз, захватывающий область наружной капсулы, встречается у 65% больных и, как правило, определяется на ранних стадиях заболевания. Подкорковые инфаркты и лейкоэнцефалопатию, как правило, обнаруживают у 78% больных. Поражение фронтоорбитальных отделов и затылочной доли, а также корковые инфаркты встречаются редко. Однако нейровизуализационными находками не всегда удается объяснить клинические симптомы у большинства больных, хотя объем поражения мозга по данным МРТ в режиме Т1 соответствует степени инвалидизации и тяжести когнитивных нарушений, и повторные исследования могут быть использованы для контроля за течением заболевания. МРТ-исследование в режиме Т2 отображает наличие отека, глиоза и демиелинизации в ткани мозга. Больные CADASIL-синдромом без клинических симптомов могут иметь изменения на МРТ в режиме Т2, но в режиме Т1 очаговые поражения у них отсутствуют.
Биопсия кожи является наиболее простым методом подтверждения диагноза «CADASIL-синдром». При электронной микроскопии обнаруживают специфические гранулярные осмиофильные включения среди дегенерировавших гладкомышечных клеток стенки артериол дермы. Биопсия мышцы и периферического нерва также может быть использована с диагностической целью. Минимальные, как правило бессимптомные, специфические изменения определяются в средних и малых по калибру артериях и венах почти во всех органах, а также в аорте. Гистологические исследования показывают, что стенка лептоменингеальных и пенетрирующих артерий головного мозга оказывается значительно утолщенной, что происходит преимущественно за счет накопления экстрацеллюлярных матриксных белков, включая различные типы коллагена и ламинина. Наличие гранулярных включений отличает данное заболевание от васкулопатии при артериальной гипертензии и болезни Бинсвангера. Отложение амилоида в качестве причины сосудистой патологии исключается на основании отсутствия специфического окрашивания при гистологическом исследовании. Состав гранулярных осмиофильных включений неизвестен, предполагается, что белок Notch3 является одним из их компонентов, а филаменты не входят в состав включений. Накопление осмиофильных гранул и дегенерация гладких мышечных клеток начинаются рано и могут определяться при биопсии кожи больных CADASIL-синдромом еще до 20-летнего возраста.
На аутопсии у больных с данным заболеванием обнаруживают мелкие (лакунарные) инфаркты в белом веществе, в глубинных отделах серого вещества и в стволе мозга. Кора головного мозга остается относительно сохранной. В отличие от бетаамилоидной ангиопатии для CADASIL не характерны внутримозговые кровоизлияния, которые выявляются только у пациентов, получавших антикоагулянты и антиагреганты.
Иммуногистохимический метод исследования при CADASIL-синдроме пока не получил широко распространения. Электронная микроскопия обладает высокой специфичностью, но имеет низкую чувствительность, поэтому авторы рекомендуют повторные исследования биоптатов с разных участков тела.
Дифференцируют CADASIL-синдром с первичным антифосфолипидным синдромом, рассеянным склерозом, синдромом MELAS (митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами), а также с MERRF (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными волокнами).
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение больных CADASIL-синдромом в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Для улучшения микроциркуляции в головном мозге может быть использован пентоксифиллин. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL-синдроме проводится по общепринятым схемам. В случаях развития эмоциональных расстройств назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55-60 лет
https://laesus-de-liro.livejournal.com/