Согласно общепринятым представлениям, в развитии патологического процесса при рассеянном склерозе (РС) можно выделить 3 этапа: І этап — развитие иммунологических реакций на периферии и в центральной нервной системе; ІІ этап — демиелинизация; ІІІ этап — аксональная дегенерация. Рассмотрим более подробно І этап, то есть иммунологические реакции (иммунопатогенез) лежащие в основе развития РС.
Несмотря на то, что процессы, происходящие при РС в ЦНС, еще требуют дальнейшего изучения, несомненным является тот факт, что в развитии заболевания важная роль принадлежит иммунной аутоагрессии, то есть РС рассматривается как аутоиммунный процесс Т-клеточной природы с повреждением миелина и аксонов, с длительным течением и образованием промежуточных продуктов.
Пусковой механизм [предположительно] = инфекционный агент (вирусы, суперантигены, бактериальный липосахарид) == > попадает в периферическую кровь ==> активация покоящихся потенциально аутореактивных к миелину CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов (Тл), находящихся в периферической крови (избежавших процесса негативной селекции в тимусе):
[возможные] пути активации покоящихся потенциально аутореактивных Тл:
1. молекулярная мимикрия: многие бактерии и вирусные антигены имеют короткие аминокислотные последовательности, гомологичные предполагаемым антигенам; не только абсолютная, но и приблизительно сходная последовательность может вместе с презентирующими молекулами главного комплекса гистосовместимости перекрестно стимулировать аутоантигенспецифические Тл; основной белок миелина (ОБМ) может служить наглядным примером; вследствие наличия элементов сходства антигенов вируса Эпштейн_Барра (презентируемый HLA – DR2a) и ОБМ (презентируемый HLA – DR2a) происходит запуск аутоиммунного процесса против собственных антигенов, распознаваемых рецептором Тл, что в свою очередь ведет к деструкции олигодендроцитов и последующей демиелинизации;
2. двойственная экспрессия рецепторов Тл: в настоящее время описаны Тл, экспрессирующие два различных Т-клеточных рецептора в результате нарушения эксклюзии аллелей; если один из рецепторов специфичен, например, для бактериального антигена, а другой – для аутоантигена и эта Т-клетка активируется при бактериальной инфекции, то она моет активироваться и в отношении аутоантигенов и запускать аутоиммунный процесс против собственных антигенов, распознаваемых вторым рецептором;
3. стимуляция Тл суперантигеном: суперантиген – это протеины бактериального или вирусного происхождения, которые способны связываться с главным комплексом гистосовместимости ΙΙ класса вне антигенсвязывающей щели, и одновременно могут присоединяться к V-области бета-цепи Т-клеточного рецептора на Тл, относящимся к определенным семействам; связывание суперантигенов приводит к поликлональной активации Тл, специфичных для различных антигенов, в том числе и аутоантигенов; на экспериментальных моделях было показано, что суперантигены не являются тригером РС, но могут быть поддерживающим механизмом на поздних стадиях заболевания.
К неспецифичным механизмам активации аутореактивных Тл относят локально высокую концентрацию цитокинов, секретируемых в ходе воспалительной реакции, изменение экспрессии антигенов или нарушения анатомического барьера.
!!! параллельно с активацией Тл на периферии локальные факторы в ЦНС [персистирующая вирусная инфекция, метаболический стресс, продукция провосполительных цитокинов] повышают экспрессию на эндотелиальных клетках [сосудов] таких адгезивных молекул как ICAM – 1 (intercellular adhesion molecule 1), VCAM – 1 (vascular-cell adhesion molecule 1), Е-селектины, что ==> облегчает адгезию аутореактивных Тл к клеткам церебрального эндотелия и способствует их проникновению через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Было показано, что только Тл, экспрессирующие антиген VLA-4 (very late antigen 4) или a4b1-интегрин, или CD49d/CD29, способны пенетрировать в ЦНС. Протеазы, включая матричные металлопротеиназы, в дальнейшем способны усиливать миграцию аутореактивных Тл путем деградации макромолекул внеклеточного матрикса, в частности коллагена ΙV типа.
Воспалительные цитокины, освобождаемые активированными Тл [интерферон-гамма и фактор некроза опухолей альфа (ФНОа)] ==> повышают экспрессию поверхностных клеточных маркеров и активируют близлежащие лимфоциты и антиген-презентирующие клетки, что способствует инфильтрации периваскулярного пространтсва. На начальных этапах аутоиммунных реакций наиболее вероятными кандидатами на роль антиген-презинтирующих клеток являются периваскулярные макрофаги и микроглия.
Активированные макрофаги и микроглия начинают продуцировать провоспалительные цитокин (как и начавшие до этого Тл) — интерферон-гамма и ФНОа, в том числе и лимфотоксин, что приводит к развитию воспалительной реакции. Нарастание уровня воспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода, эйкозаноидов) приводит к быстрому нарушению микросреды, дальнейшему повреждению ГЭБ и вторичному проникновению воспалительных клеток в ЦНС. При этом микроглии отводится ведущая роль в формировании иммунного ответа в ЦНС. ==> Микроглиальные стимулирующие факторы и цитокины, а также собственный астроцитарный глия-созревающий фактор активируют асроциты. ==> Астроцит приобретает свойства иммуноэффекторной клетки, экспресирующей акнтигены Ι и ΙΙ классов главного комплекса гистосовместимости и продуцирующей провоспалительные цитокины. На поздних этапах именно астроциту отводится ключевая роль в презентации аутоантигенов на CD4+Тл.
Начинающийся процесс демиелинизации и гибели олигодендроцитов прогрессирует в результате дальнейшей активации клеточного и гуморального иммунитета, нарастания глиотоксических факторов, накопления свободнорадикальных соединений и медиаторов воспаления – провоспалительных цитокинов, которые способствуют как прямому повреждению миелина, так и клеточно-опосредованной демиелинизации путем активации макрофагов, астроцитов и клеток микроглии (смотреть полную последовательность иммунопатологических реакций при рассеянном склерозе [►]) .
В иммунопатогенезе РС участвуют процессы не только клеточного, но и гуморального иммунитета, опосредованного В–лимфоцитами. В–лимфоциты также могут проникать через ГЭБ (вероятно, по тем же механизмам, что и Т–клетки). Плазматические клетки (дифференцированные потомки В–лимфоцитов) продуцируют антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки аксонов, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин.
Литература: 1. статья «Современные аспекты иммунопатогенеза рассеянного склероза» Д.Б. Нижегородова, М. Эберль, М.М. Зафранская (статья опубликована в журнале «Иммунопатология, аллергология, инфектология» 2005, №2: 44 – 55); 2. Статья «Нейроиммунодиагностика и оптимальный выбор терапии рассеянного склероза» И.Д. Столяров, А.М. Петров, М.В. Вотинцева, Е.В. Ивашкова (статья опубликована в журнале «Русский Медицинский Журнал» 27 июля 2011 г, том 19, № 15; 3. Руководство для врачей «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующеие заболевания» под редакцией Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко; издательство «Миклош», 2004.
https://laesus-de-liro.livejournal.com/
Иммунопатогенез рассеянного склероза
