Прионные заболевания

Прионные заболевания — группа редких тяжелых нейродегенеративных заболеваний человека и животных, связанных с накоплением в головном мозге патологического прионного белка.
В настоящее время известно 6 болезней животных и 4 болезни человека, вызываемых прионами.

Прионный белок (РгР) — нормальный компонент нейронов и некоторых других клеток человека, функция которого остается неясной. Его ген картирован на коротком плече 20-й хромо-сомы (локус PRNP).
При патологии в мозге накапливается измененный прионный белок, который обозначают как PrPSc. В отличие от нормальной клеточной изоформы прионного белка(PrPc) PrPSc устойчив к действию протеаз и обладает способностью к спонтанной агрегации с образованием палочкообразных или фибриллярных частиц.
Хотя большинство случаев прионных заболеваний имеет спорадический характер, их традиционно рассматривают как особую форму медленной инфекции, поскольку доказан их трансмиссивный характер — заболевание можно передать человеку или животному, заразив его материалом, полученным от больного.
Уникальность прионов как возбудителя заболевания заключается в том, что в отличие от других неизвестных микроорганизмов, включая вирусы, они, по-видимому, не содержат нуклеиновой кислоты, но способнык репликации в организме хозяина.
Прионы:
•не стимулируют гуморальный или клеточный иммунитет в организме хозяина
•не оказывают цитопатического действия при репликации в культуре ткани
•их нельзя уничтожить обычными противовирусными средствами
У человека лишь одно заболевание — куру, встречавшееся в племенах Папуа-Новой Гвинеи и передававшееся при ритуальном поедании мозга умерших соплеменников, можно отнести к чисто инфекционным. Лишь немногие случаи болезни Крейтцфельдта—Якоба возникаютв результате прямого заражения от больного человека. В то же время более90 % случаев этого наиболее распространенного прионного заболевания человека имеют спорадический характер, и их происхождение остается неясным.
Часть заболеваний имеет наследственный характер (БГШШ, семейная фатальная инсомния, семейная форма болезни Крейтцфельдта—Якоба) и связаны с мутациями в PRNP.
Патологический прионный белок может вызывать болезнь независимо от того, получен ли он от больного с инфекционным, спорадическим или наследственным прионным заболеванием, но степень трансмиссивности разных группприонных заболеваний различна — она максимальна при инфекционных заболеваниях и наименее выражена при наследственных заболеваниях. Спорадические случаи занимают промежуточное положение.
Различная трансмиссивность может отражать существование отличающихся друг отдруга линий прионов при различных заболеваниях. Исследования последних лет показали, что аминокислотный состав РгРс и PrPSc может быть одинаковым, и патологическая изоформа PrPS cобразуется путем изменения конформации РгРс хозяина на посттрансляционном этапе (т. е. уже после синтеза молекулы). Процесс репликации патологического белка включает образование комплекса PrPc/PrPSc, в котором PrPSc служит своеобразной матрицей для изменения РгРс. Такимобразом, специфическая информация может кодироваться третичной и четвертичной структурой PrPSc. Однако до настоящего времени полностью не исключена возможность наличия в прионах небольшого количества нуклеиновой кислоты, которая может способствовать превращению РгРс в PrPSc.
•В норме прионный белок накапливается в пластинчатом комплексе (аппарат Гольджи) и с секреторными пузырьками транспортируется к наружной поверхности клетки, где встраивается в клеточную мембрану.
•Патологический прионный белок PrPSc накапливается во внутриклеточных цитоплазматических пузырьках, а в последующем высвобождается во внеклеточное пространство, где формирует амилоидные бляшки.
В настоящее время показано, что прионные заболевания возникают в результате накопления PrPSc, но конкретные механизмы нейродегенерации остаются неясными. С патоморфологической точки зрения все прионные заболевания представляют собой спонгиформные энцефалопатии, для которых в той или иной степени характерны:
•спонгиформная дегенерация нейронов
•грубый астроцитарный глиоз
•уменьшение численности нейронов в корковых, подкорковых, стволовых образованиях
•наличие амилоидных бляшек
•отсутствие воспалительных изменений
Спонгиформная дегенерация выражается:
•в образовании множественных внутриклеточных вакуолей размером 1-5 мкм
•кистообразном расширении отростков нейронов, что при световой микроскопии придает серому веществу мелкоячеистый вид
•клетки содержат обрывки измененных мембран (помимо вакуолей, представляющих собой разветвления клеточных мембран с множественными перегородками)
•вакуоли выявляются и внутри цитоплазматических отростков астроглии
Изменения мембран связывают с накоплением патологического прионного белка, входящего в состав мембранных сиалогликопротеинов. Амилоидные бляшки имеют фибриллярное строение и состоят из внеклеточных отложений полимеризированного PrPSc.
Болезнь Крейтцфельдта — Якоба
Это преимущественно спорадическое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся:
•быстро прогрессирующей деменцией
•миоклонией
Относится к числу редких заболеваний (примерно 1 случай на 1 000 000 населения в год).
Чаще всего болеют лица в возрасте 60—65 лет, но описаны случаи заболевания в более молодом или пожилом возрасте. Мужчины болеют несколько чаще женщин.
Выделяют три формы заболевания:
•спорадическую
•семейную
•ятрогенную
Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта — Якоба передается чаще всего:
•при хирургических операциях (пересадке твердой мозговой оболочки или роговицы, случайном использовании зараженных нейрохирургических инструментов или электродов)
•при введении гормона роста или гонадотропина, полученных из экстракта гипофиза, содержащего прионы
Описаны единичные случаи заражения патологоанатома, производившего вскрытие больного с болезнью Крейтцфельдта—Якоба, инейрохирурга, контактировавшего с твердой мозговой оболочкой больного.
Семейные случаи болезни составляют примерно 10 % от общего числа случаев ее и связаны с мутацией гена PRNP (в кодонах 178, 200, 210), приводящей к конформационным превращениям РгР.
Происхождение спорадических случаев, составляющих подавляющее большинство случаев, остается неясным. Передача инфекции при бытовых контактах с больными с болезнью Крейтцфельдта-Якоба маловероятна. Полагают, что спорадические формы могут быть вызваны спонтанной конверсией РгРс в PrPSc или соматической мутацией гена РгР, но специфических мутаций РгР при спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба не обнаружено, а аминокислотная последовательность патологического прионного белка, выделенного от больных, идентична нормальной клеточной изоформе РгРс. Молекулярно-генетические исследования показывают, что на восприимчивость к прионным заболеваниям влияет генетический полиморфизм по кодону129 РгР, который может кодировать валин или метионин.
В Англии и Франции зарегистрировано около 20 спорадических случаев атипичной болезни Крейтцфельдта—Якоба с необычными клиническими и патоморфологическими проявлениями. Заболевание дебютировало в молодом возрасте (до 40 дет) психическими расстройствами, к которым быстро присоединялся прогрессирующий мозжечковый синдром, но при этом на ЭЭГ отсутствовали характерные для болезни Крейтцфельдта—Якоба изменения, а деменция и миоклонии развивалисьна поздней стадии заболевания. Летальный исход развивался через 7—23 мес. Патоморфологически данные случаи более походили на куру, так как у всех больных выявлялись характерные для куру амилоидные бляшки, окруженные спонгиформными изменениями. При детальном патологическом исследовании были выявлены изменения, аналогичные тем, которые обнаружены у макак, зараженных спонгиформной энцефалопатией коров (коровьим бешенством), эпидемия которой наблюдалась в предшествовавший период в Англии. Это дало основание связать указанные случаи с употреблением в пищу зараженных продуктов, полученных от больных коров. Принято считать, что заражению противодействует существование межвидовых барьеров, но в последние годы отмечены прецеденты прорыва это гобарьера. Так, прионовые заболевания стали регистрироваться у животных,у которых в обычных условиях эта патология не наблюдается (у содержа-щихся в неволе обезьян, жирафов), что связывают с добавлением в их корм продуктов из тканей животных — носителей патологической формы прионового белка (овцы, козы, коровы).
Патоморфология
Патоморфологическими маркерами являются:
•спонгиформная дегенерация
•астроглиоз
•в некоторых случаях спонгиформную дегенерацию обнаружить не удается
•выявляется также уменьшение численности нейронов (изменения наиболее выражены в коре большого мозга, полосатом теле, таламусе, мозжечке)
•белое вещество полушарий большого мозга, мозговой ствол и спинной мозг страдают редко
•амилоидные бляшки выявляются только в 10—15 % случаев
На основе распределения патологических изменений выделено 5 подгрупп заболевания:
•тип Якоба (кортико-стриато-спинальная форма)
•тип Гейденгайна с преимущественным поражением затылочнойкоры
•диффузный тип (тип Штерна и Гарсена) с преимущественным пора-жением базальных ядер и таламуса
•атактический тип (Броунелла-Оппенгеймера) с преимущественнымпоражением мозжечка
•панэнцефалический тип с поражением как серого, так и белого вещества
Клиника
В большинстве случаев заболевание начинается исподволь, но примерно в 10 % случаев отмечается острое начало, что дает основание для ошибочной диагностики инсульта.
Иногда дебютным проявлением заболевание бывает делирий.
Чаще всего начальными симптомами являются:
•головная боль
•головокружение
•астения
•нарушения сна
•булимия или анорексия
•уменьшение массы тела
•снижение либидо
•нелокализованные боли
В зависимости от преимущественной локализации поражения в дебюте заболевания могут доминировать:
•психические изменения
•зрительные расстройства
•мозжечковая атаксия
Психические нарушения включают:
•постепенно нарастающие расстройства внимания, памяти, мышления, зрительно-пространственных функций, общую замедленность психической деятельности
•появляются изменения в поведении в виде апатии, депрессии, раздражительности, некритичности, эмоциональной лабильности
•возможны эпизоды дезориентации, зрительных галлюцинаций, параноидный синдром.
•у части больных развиваются выраженные колебания психической деятельности с преходящими эпизодами гипореактивности
•в конечном итоге развивается деменция, которая обычно имеет смешанный корково-подкорковьгй характер
Зрительные нарушения включают: диплопию, нечеткость зрения, ограничение полей зрения, зрительная агнозия. С преимущественным поражением теменно-затылочной коры может быть связано развитие синдрома Балинта.
Мозжечковая атаксия с нарушением ходьбы, дискоординацией в конечностях, нистагмом, тремором, дизартрией возникает примерно у трети больных уже в начале заболевания.
У 90 % больных развивается мультифокальная корковая миоклония с подергиваниями различных групп мышц, которые провоцируются сенсорными стимулами, но могут возникать и спонтанно. Типичны подергивания отдельных пальцев. Миоклонии обычно сохраняются вплоть до смерти больного, эпилептические припадки возникают редко, обычно на поздней стадии.
Экстрапирамидные нарушения бывают представлены тремором, хореоатетозом, примерно у 2/3 больных развивается акинетико-ригидный синдром.
У части больных выявляются признаки поражения центральных или перифирических мотонейронов, надъядерная офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов.
На поздней стадии заболевания нередко развивается акинетический мутизм, в терминальной стадии — кома.
Диагноз
В пользу болезни Крейтцфельдта — Якоба свидетельствуют:
•подострая прогрессирующая деменция
•миоклонии
•типичные периодические комплексы на ЭЭГ
В то же время для заболевания не характерны:
•лихорадка
•повышение СОЭ
•лейкоцитоз в крови
В развернутой стадии заболевания у 75—95 % больных выявляются очень важные для диагноза типичные изменения на ЭЭГ:
•высокоамплитудные трехфазные или полифазные острые волны (1—2 Гц) на фоне общего замедления и уплощения электрической активности
•периодические острые волны часто асимметричны и имеют тенденцию к замедлению с прогрессированием заболевания
Периодические острые волны возникают синхронно с миоклониями, но регистрируются и в их отсутствие.
Изменения ЭЭГ при болезни Крейтцфельдта — Якоба столь характерны, что могут помочь в установлении не только топического, но и нозологического диагноза.
При исследовании ЦСЖ:
•патологии чаще всего не выявляется
•иногда бывает слегка повышен уровень белка (обычно не более 1 г/л)
•у части больных в ЦСЖ повышено содержание IgG или выявляются олигоклональные антитела
При обнаружении плеоцитоза в ЦСЖ следует думать об ином заболевании.
При КТ:
•у части больных выявляется атрофия полушарий большого мозга (с расширением корковых борозд, желудочков и цистерн) и мозжечка
•в части случаев изменений выявить не удается
При МРТ можно обнаружить гиперинтенсивные (в Т2-режиме) зоны в проекциибазальных ядер или таламуса.
Выраженность деменции не соответствует тяжести церебральной атрофии.
Достоверный диагноз болезни Крейтцфельдта — Якоба в настоящее время возможен лишь с помощью биопсии мозга, которая позволяет выявить не только характерные патоморфологические изменения, но также присутствие РгР в амилоидных бляшках и патологической изоформы РгР-Sc в гомогенате мозга, что подтверждается с помошью специальных иммуноцитохимических методов.
В случае наследственных форм диагноз устанавливают на основании молекулярно-генетического анализа ДНК лейкоцитов периферической крови.
Определенное диагностическое значение имеет обнаружение в ЦСЖ мозгового белка 14-3-3, но этот метод обладает не очень высокой специфичностью. С целью прижизненной диагностики болезни Крейтцфельдта—Якоба и других прионных болезней человека иживотных в России разработан метод индикации изменений в перевиваемых клетках нейроглии, вызываемых PrPSc, а также исследование антител к нейрофиламентам.
Дифференциальный диагноз
Проводят с:
•метаболическими или токсическими энцефалопатиями (гипоксическая, уремическая или печеночная энцефалопатия, интоксикация литием), которые легко можно исключить спомощью анамнеза и лабораторных исследований.
•болезнь Альцгеймера может иногда сопровождаться миоклонусом, но обычно отличается более длительным течением и отсутствием двигательных и зрительных нарушений
•труден дифференциальный диагноз с изолированным ангиитом ЦНС, но он нередко сопровождается миоклонией, имеет ступенеобразное развитие симптоматики, постоянные головные боли, воспалительные измененияпри КТ и МРТ, изменения сосудов при ангиографии
•нейросифилис и криптококковый менингоэнцефалит могут проявляться синдромом миоклонической деменции, но легко отличимы от болезни Крейтцфельтдта-Якоба по данным ЦСЖ
•прогрессирующую миоклоническую атаксию отличает менее острое течение и более выраженный эпилептический синдром
•иногда болезнь Крейтцфельдта-Якоба может внешне напоминать болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич или ПМЛ, но быстрое нарастание симптомов исключает эти заболевания
•ВИЧ-энцефалопатия протекает более медленно и обычно развивается на фоне признаков иммунодефицита и при положительной серологической реакции.
Лечение
К настоящему времени специфического лечения не разработано.
Прогноз
Заболевание приводит к смерти в течение года. В 10 % случаев смерть наступает быстрее, в течение нескольких недель или месяцев. У 5—10 % больных заболевание протекает в течение 2 лет и более. Среднее время выживания около 8 мес, 90 % больных умирает в течение первого года.
Профилактика
•Учитывая возможность заражения, необходимо соблюдение мер безопасности при контакте с больным с болезнью Крейтцфельдта—Якоба.
•Следует учитывать, что возбудитель резистентен к формалину, алкоголю, УФО и кипячению.
•Нет необходимости помещать больных в отдельный бокс, но после осмотра больного необходимо тщательно вымыть руки с мылом.
•Все инструменты (иглы, игольчатые электроды) после контакта с больным нужно тщательно обработать или уничтожить.
•Инструменты рекомендуется дезинфицировать путем парового автоклавированияпри температуре 132 °С в течение 1 ч, при температуре 121 “С в течение 4—5 ч или помещения в раствор гидроксида натрия (IN или более концен-трированный) на 1 ч при нормальной температуре.
•При работе с биологическими жидкостями больных необходимо использовать резиновые перчатки.
•Проведение биопсии мозга или вскрытие выполняют по специальным правилам.
•Нужно учитывать, что наиболее контагиозны ткани головного и спинного мозга, глаз.
Болезнь Герстманна—Штреусслера—Шайнкера (БГШШ)
Это наследственное прионное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу и представляющее собой вариант спиноце-ребральной дегенерации.
Встречается примерно в 10 раз реже, чем болезнь Крейтцфельдта—Якоба.
Этиология и патогенез. Заболевание связано с мутациями в гене, кодирующем прионный белок. Для большинства генетических подтипов БГШШ характерна замена пролина на лейцин в кодоне 102 PRNP. Измененные молекулы РгРс подвергаются спонтанной конверсии в PrPSc, накопление которого вызывает дегенерацию ЦНС. В настоящее время установлено не менее 6 дополнительных точечных мутаций в гене, которые определяют полиморфизм патоморфологических и клинических проявлений заболевания (например, при мутации в кодоне 198 чаще развивались деменция и паркинсонизм).
Патоморфология. В отличие от болезни Крейтцфельдта—Якоба при БГШШ:
•чаще встречаются амилоидные бляшки (среди которых доминируют мультицентрические бляшки, состоящие из радиально ориентированной фибриллярной сети)
•негрубо выражены спонгиформные изменения и глиоз
•обычно выявляются дегенерация проводниковых систем спинного мозга и мозгового ствола (чаще спинномозжечковых, заднестолбовых, корково-спинномозговых путей),
•уменьшение численности нейронов в ядрах мозжечка, мозгового ствола, базальных ядрах, гиппокампе, коре полушарий большого мозга
Распределение и степень этих патоморфологических изменений может сильно варьировать у разных больных.
Наиболее выражены изменения в мозжечке.
Клиника:
•Болезнь чаще всего начинается на 3—4-м десятилетии жизни. Начальными симптомами являются мозжечковые нарушения, которые доминируют на протяжении всего заболевания.
•Нарушение высших мозговых функций обычно бывает умеренным, и деменция развивается лишь напоздней стадии.
•У части больных описаны экстрапирамидные или пирамидные расстройства, паралич взора, амиотрофии и фасцикуляции, глухота, слепота. Возможно поражение и других черепных нервов.
•Характерно выпадение сухожильных рефлексов на ногах при наличии разгибательных стопных знаков.
•Миоклонии и эпилептические припадки встречаются редко.
Продолжительность болезни составляет от 2 до 10 (в среднем 5) лет.
Лечение симптоматическое.
Куру
Заболевание было описано у племени Фор, обитающего на восточныхвысокогорьях Папуа-Новой Гвинеи, в котором до недавнего времени сохранялись традиции каннибализма. Заражение происходило при ритуальном употреблении в пищу мозга умерших соплеменников. Поскольку женщины и дети чаще поедали останки, большинство случаев заболевания регистрировалось именно среди них.
С прекращением каннибализма новых случаев заболевания среди молодых лиц не наблюдается, и в настоящеевремя это заболевание представляет скорее исторический интерес, так как это было первым вариантом спонгиформных энцефалопатии, инфекционная природа которого была доказана путем заражения шимпанзе материалом из мозга больных людей.
Патоморфология куру напоминает изменения при болезни Крейтц-фельдта-Якоба (спонгиформная дегенерация, астроглиоз, амилоидныебляшки), но отличается более тяжелым вовлечением мозжечка и мозгового ствола и меньшим поражением коры полушарий большого мозга, а также более регулярно встречающимися амилоидными бляшками, которые имеют компактный моноцентрический характер.
Клиника. Начальными симптомами часто являются головная боль и боли в суставах. Далее присоединяются прогрессирующая мозжечковая атаксия, которая сопровождается дизартрией, грубым постурально-кинетическим тремором (”куру” на языке Фор означает “дрожащий”), иногда глазодвигательными нарушениями, дисфагией, хореоатетозом, миоклонией, пирамидной недостаточностью. Хотя возможны когнитивные расстройства, деменция вплоть до поздней стадии не развивается. Кома, характерная для терминальной стадии болезни Крейтцфельдта-Якоба, также не развивается. Смерть наступает в среднем через 1 год, чаще от интеркуррентных инфекций.
Семейная фатальная инсомния
Семейная фатальная инсомния — недавно описанное редкое аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутацией гена прионного белка.
У всех описанных к настоящему времени больных выявлена мутация в кодоне 178 (та же мутация обнаружена и при семейной форме болезни Крейтцфельдта-Якоба, но при этом заболевания отличаются полиморфизмом в кодоне 129).
Заболевание проявляется у лиц среднего и пожилого возраста прежде всего:
•тяжелой бессонницей
•вегетативными расстройствами, связанными с симпатической гиперактивностью (артериальная гипертензия, гипертер-мия, гипергидроз, тахикардия)
•своеобразными когнитивными нарушениями
Нередко развиваются двигательные нарушения: миоклония, тремор, атаксия, спастические парезы.
Деменция обычно отсутствует, но у больных имеют место нарушения внимания и памяти.
В период бодрствования убольных возникают эпизоды спутанности сознания и сложные зрительные галлюцинации, представляющие собой своеобразные сны наяву.
При лабораторном исследовании часто обнаруживают эндокринную дисфункцию в виде:
•нарушения суточного ритма секреции мелатонина, пролактина и гормона роста
•снижения секреции АКТГ
•повышения секреции кортизола
Патоморфологически при семейной фатальной инсомнии определяется избирательное поражение переднее вентрального и дорсального медиальногоядер таламуса (уменьшение числа нейронов и астроглиоз). В части случаев обнаружена атрофия мозжечка и нижних оливных ядер. Кора полушарий большого мозга обычно интактна, но иногда в ней определяются очаги спонгиформной дегенерации и глиоз. Амилоидных бляшек не выявляется. Хотя для семейной фатальной инсомнии нехарактерны спонгиформная дегенерация или образование бляшек, в мозге больных иммунохимически обнаружена патологическая изоформа прионного белка, а при молекулярно-генетическом исследовании — мутация в кодоне 178 PRNP.
https://doctorspb.ru/articles.php?article_id=663